04.08.2023
Wirkstoff: Verschiedene
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), die Arzneimittelbehördenleiter (HMA) und die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und Dezentrale Verfahren (CMDh) haben Dokumente im Zusammenhang mit der Umsetzung des Artikel 5(3) - Verfahrens der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln veröffentlicht. Diese Dokumente werden regelmäßig aktualisiert.
Die jeweils aktuellen Versionen finden Sie auf der CMDh-Homepage unter Heads of Medicines Agencies: Nitrosamine impurities (hma.eu)
Das Q&A-Dokument zum Artikel 5(3)-Verfahren zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln wurde von der EMA und der Koordinierungsgruppe CMDh im Juli 2023 aktualisiert. Bei dieser Aktualisierung wurden für einige Nitrosaminverunreinigungen neue bzw. aktualisierte Grenzwerte sowie neue Methoden zur Bestimmung der Grenzwerte neuer Nitrosaminverunreinigungen veröffentlicht. Die Schritt 2 Einreichungen zu Arzneimitteln, die von diesen Nitrosaminen betroffen sind, sollen in der aktualisierten Vorlage erneut eingereicht werden, um (erneut) zu bestätigen, unter welchem Szenario die Arzneimittel gemäß den neu veröffentlichten Grenzwerten eingestuft werden sollten. Dies ist im Besonderen für bisherige Schritt 2 Einreichungen der Szenarien A und D relevant (siehe CMDh-Pressemitteilung zum Juli Meeting). Die sich daraus ergebende notwendige Aktualisierung des Schritt 2, falls bereits ein Schritt 2 eingereicht wurde, ist vom Zulassungsinhaber über das PharmNet.Bund-Portal beim BfArM einzureichen. Hierfür wurde die SKNR 6364 (Step II – Aktualisierung: neuer Grenzwert. Das Nitrosaminrisiko wurde analytisch durch den Fund von Verunreinigungen mit Nitrosamin bestätigt.) zur Übersendung der Rückmeldungsvorlage eingerichtet. Für die Ersteinreichung eines Schritt 2 sollen weiterhin die SKNR 6362 bzw. 6363 verwendet werden. Die für die Rückmeldung verwendete SKNR soll nicht mit einer anderen SKNR kombiniert werden. Die Einreichung ist kostenfrei und wird nicht als Änderungsanzeige gewertet.
Die aktualisierten Formulare zur Einreichung sowie das aktuelle Q/A-Dokument finden Sie auf der Homepage der CMDh.
In Schritt 2 des Risikobewertungsverfahrens sollen bei den Arzneimitteln, bei denen in Schritt 1 ein Risiko der N-Nitrosaminbildung festgestellt wurde oder eine mögliche (Kreuz-) Kontamination nicht ausgeschlossen werden konnte, zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind analog zu Schritt 1 vom Zulassungsinhaber über das PharmNet.Bund-Portal beim BfArM einzureichen. Hierfür wurden die SKNR 6362 (Das Nitrosaminrisiko wurde analytisch durch den Fund von Verunreinigungen mit Nitrosamin bestätigt.) und die SKNR 6363 (Bei den aufgrund der Risikobewertung durchgeführten Tests des Arzneimittels wurden keine Verunreinigungen mit Nitrosamin gefunden.) zur Übersendung der Rückmeldungsvorlage eingerichtet. Die für die Rückmeldung verwendete SKNR soll nicht mit einer anderen SKNR kombiniert werden. Die Einreichung ist kostenfrei und wird nicht als Änderungsanzeige gewertet. Wurde in Schritt 1 das Risiko einer N-Nitrosaminbildung oder einer (Kreuz-) Kontamination festgestellt, soll die Testung so bald wie möglich vorgenommen werden.
Die Formulare zur Einreichung befinden sich auf der Homepage der Koordinierungsgruppe (CMDh) unter: https://www.hma.eu/620.html
Das europäische Netzwerk der Arzneimittelbehörden hat sich darauf geeinigt, die Frist für den Abschluss von Schritt 1 (Risikobewertung), wie in den „Informationen für Zulassungsinhaber“ beschrieben (siehe unten), nun für chemisch definierte Arzneimittel bis zum 31. März 2021 zu verlängern. Die EMA und die Koordinierungsgruppe CMDh haben dazu weitere Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie, dass es zu Aktualisierungen des Fragen-und-Antworten-Dokuments der Koordinierungsgruppe (CMDh) kommen kann und dass Sie daher immer die aktuelle Version dieses Dokuments berücksichtigen. Für biologische Arzneimittel ist die Frist der 1. Juli 2021.
Diese Fristverlängerung folgt auf Grund der Berichte über die Herausforderungen, die bei der Einhaltung der ursprünglichen Frist vom 26. März 2020 aufgetreten sind, sowie auf Grund der Auswirkungen der strengen Beschränkungen, die zur Bekämpfung der COVID-19 Pandemie gelten.
Das europäische Netzwerk der Arzneimittelbehörden ermutigt die Zulassungsinhaber, die Ergebnisse von Schritt 1 vor dem 31. März 2021 vorzulegen, wenn diese die Risikobewertung abgeschlossen oder ein Risiko in ihren Produkten identifiziert haben.
Zulassungsinhaber sollten die zuständigen nationalen Behörden so schnell wie möglich informieren, wenn Analysenergebnisse das Vorhandensein von Nitrosaminen bestätigen, unabhängig von der festgestellten Menge.
Das Q&A-Dokument zum Artikel 5(3)-Verfahren zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln wurde von der EMA und der Koordinierungsgruppe CMDh aktualisiert. Dieses Dokument enthält u.a. potentielle Quellen für eine Nitrosamin-Verunreinigung, die bisher identifiziert wurden, und soll die pharmazeutischen Unternehmen bei der laufenden Überprüfung ihrer Herstellungsprozesse unterstützen. Bitte beachten Sie, dass es weitere Aktualisierungen des Q&A-Dokuments geben kann und die pharmazeutischen Unternehmen sich daher immer auf die aktuelle Version dieses Dokuments beziehen sollten.
Weitere Informationen zu dem Verfahren finden Sie
Die Rückmeldung der Zulassungsinhaber gemäß Stufe 1 soll für die vom BfArM zugelassenen Arzneimittel über das PharmNet.Bund-Portal erfolgen. Hierfür wurden die SKNR 6360 (Die Risikobewertung des Arzneimittels ergab ein Risiko für Nitrosaminbildung.) und die SKNR 6361 (Aufgrund der Risikobewertung des Arzneimittels kann ein Risiko für die Nitrosaminbildung ausgeschlossen werden.) zur Übersendung der Rückmeldungsvorlage eingerichtet. Die für die Rückmeldung verwendete SKNR soll nicht mit einer anderen SKNR kombiniert werden.
Das für die Einreichung der Rückmeldungen vorgesehene PharmNet.Bund-Portal steht nach vorübergehender Abschaltung auf Grund der technischen Umstellung der Arzneimitteldatenbank AMIS auf das Nachfolgesystem AmAnDa ab dem 13.08.2020 wieder zur Verfügung. Eine Anleitung für die Rückmeldung über das PharmNet.Bund Portal befindet sich unten, unter dem Eintrag vom 20.12.2019.
Das europäische Netzwerk der Arzneimittelbehörden hat sich darauf geeinigt, die Frist für den Abschluss von Schritt 1 (Risikobewertung), wie in den „Informationen für Zulassungsinhaber“ beschrieben (siehe unten), bis zum 1. Oktober 2020 zu verlängern. Die EMA und die Koordinierungsgruppe CMDh haben dazu weitere Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie, dass es zu Aktualisierungen des Fragen-und-Antworten-Dokuments der Koordinierungsgruppe (CMDh) kommen kann und dass Sie daher immer die aktuelle Version dieses Dokuments berücksichtigen.
Diese Fristverlängerung folgt auf Grund der Berichte über die Herausforderungen, die bei der Einhaltung der ursprünglichen Frist vom 26. März 2020 aufgetreten sind, sowie auf Grund der Auswirkungen der strengen Beschränkungen, die zur Bekämpfung der COVID-19 Pandemie gelten.
Das europäische Netzwerk der Arzneimittelbehörden ermutigt die Zulassungsinhaber, die Ergebnisse von Schritt 1 vor dem 1. Oktober 2020 vorzulegen, wenn diese die Risikobewertung abgeschlossen oder ein Risiko in ihren Produkten identifiziert haben.
Zulassungsinhaber sollten die zuständigen nationalen Behörden so schnell wie möglich informieren, wenn Analysenergebnisse das Vorhandensein von Nitrosaminen bestätigen, unabhängig von der festgestellten Menge.
Das für die Einreichung der o.g. Risikobewertungen vorgesehene PharmNet.Bund-Portal muss wegen der technischen Umstellung der Arzneimitteldatenbank AMIS auf das Nachfolgesystem AmAnDa aus technischen Gründen bereits am 13.03.2020 um 17:30 Uhr vorübergehend (vorrausichtlich für einen Zeitraum von 4 Wochen) abgeschaltet werden.
Weitere Informationen zur AMIS-Gesamtablösung finden Sie unter:
www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/ZulassungsrelevanteThemen/eSubmission/AMIS-Gesamtablösung.html
Entsprechende Einreichungen über die Fachanwendung elektronische Änderungsanzeigen können erst wieder nach der Umstellungsphase vorgenommen werden, wenn das PharmNet.Bund-Portal wieder zur Verfügung steht. Das BfArM wird auf seiner Homepage darüber informieren, wann Einreichungen über dieses Portal wieder möglich sind.
Wir bitten daher bis zum 13.03.20 noch nicht eingereichte Risikobewertungen im Rahmen des Artikel 5(3)-Verfahrens erst nach Wiederaktivierung des PharmNet.Bund-Portals einzureichen, auch wenn es hierdurch zu Überschreitungen der Frist für Rückmeldungen gemäß Stufe 1 kommen kann. Bei der Einreichung ist zu berücksichtigen, dass die Rückmeldung auch gruppiert erfolgen kann. Bis zu 99 ENRs können gleichzeitig im Portal erfasst werden, diese können auch im entsprechenden Template der CMDh zusammengefasst werden.
Im Juni 2018 wurde eine Verunreinigung von Valsartan mit dem Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) festgestellt. Anschließend wurde ein weiteres Nitrosamin, N-Nitrosodiethylamin (NDEA), in Valsartan nachgewiesen und weitere Sartane wurden in die Überprüfung einbezogen. NDMA und NDEA werden als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.
Bei der Überprüfung der Sartane im Rahmen des EU-weiten Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde festgelegt, dass die Hersteller ihre Herstellungsverfahren überprüfen und notwendige Änderungen vornehmen müssen, um das Risiko von Nitrosaminverunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Darüber hinaus wurden strenge Grenzwerte für Nitrosamine in diesen Arzneimitteln festgelegt.
Die Ergebnisse des Risikobewertungsverfahrens deuten zudem darauf hin, dass potentiell auch andere Wirkstoffe je nach Art des Wirkstoffs und des Herstellungsverfahrens des Endproduktes von einer möglichen Nitrosaminverunreinigung betroffen sein könnten.
Seitdem wurden Nitrosaminverunreinigungen in einigen Chargen Pioglitazon eines Unternehmens und in Chargen ranitidinhaltiger Arzneimittel nachgewiesen. Eine EU-weite Überprüfung von Ranitidin wurde eingeleitet. Da sich die gefundenen Nitrosaminwerte in Pioglitazon unterhalb der für Sartane festgelegten Grenzwerte befanden, wurden keine Maßnahmen für den deutschen Markt eingeleitet. Alle Zulassungsinhaber, die bestimmte Reagenzien zur Herstellung von Pioglitazon verwenden, wurden jedoch aufgefordert, ihre Produkte zu testen und ihre Prozesse zu überprüfen, um das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen auszuschließen.
Es ist nicht zu erwarten, dass sich bei der Herstellung der überwiegenden Mehrheit der Wirkstoffe außerhalb der Klasse der Sartane Nitrosamine bilden. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass sich diese Verunreinigungen unter bestimmten Bedingungen während der Produktion und bei der Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Rohstoffe bilden bzw. übertragen werden können. Trotz des geringen Risikos, dass Nitrosamine vorhanden sind, wurde im September 2019 eine wissenschaftliche Bewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) gemäß Artikel 5 (3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet.
Als vorsorgliche Maßnahme sollen alle Zulassungsinhaber ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um das Risiko einer möglichen Nitrosaminverunreinigung zu erkennen und falls notwendig zu verringern.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat hierzu ein Artikel 5(3)-Verfahren ausgelöst und ist mit einem europäisch abgestimmten Schreiben an die Verbände der pharmazeutischen Industrie herangetreten. Weitere Informationen finden Sie
auf der Homepage der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)
EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines
Nach der Veröffentlichung der Mitteilung an die Zulassungsinhaber im September 2019 haben CMDh und EMA das entsprechende Q&A-Dokument aktualisiert, welches nun die potentiellen Quellen für eine Nitrosamin-Verunreinigung, die bisher identifiziert wurden, auflistet. Diese neuen Informationen sollen die pharmazeutischen Unternehmen bei der laufenden Überprüfung ihrer Herstellungsprozesse unterstützen.
Im Dezember 2019 wurde das Q&A-Dokument erneut aktualisiert und ergänzt. Wichtigste Ergänzung im Dokument sind die Grenzwerte für Nitrosamine bei lebenslanger und kürzer als lebenslanger Anwendung der Arzneimittel.
Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”
Die CMDh und die EMA einigten sich zudem auf Vorlagen für Zulassungsinhaber, die ihre Rückmeldung in zwei Schritten (Schritt 1: Risikobewertung und Schritt 2: Analyseergebnisse) einreichen sollen. Darüber hinaus vereinbarte die CMDh eine praktische Anleitung für nicht-zentral zugelassene Arzneimittel, die weitere Informationen über die verfahrenstechnischen Details der Einreichung enthält.
Alle aktualisierten und neuen Dokumente werden auf der CMDh-Website veröffentlicht
Information on nitrosamines for marketing authorisation holders
Die Rückmeldung der Zulassungsinhaber gemäß Stufe 1 soll für die vom BfArM zugelassenen Arzneimittel über das PharmNet.Bund-Portal erfolgen. Hierfür wurden die SKNR 6360 (Die Risikobewertung des Arzneimittels ergab ein Risiko für Nitrosaminbildung.) und die SKNR 6361 (Aufgrund der Risikobewertung des Arzneimittels kann ein Risiko für die Nitrosaminbildung ausgeschlossen werden.) zum Übersendung der Rückmeldungsvorlage eingerichtet. Die für die Rückmeldung verwendete SKNR soll nicht mit einer anderen SKNR kombiniert werden. Die Einreichung ist kostenfrei und wird nicht als Änderungsanzeige gewertet.